ホンダは2021年8月27日、モトクロス競技専用車「CRF250R」とエンデューロ競技専用車「CRF250RX」をフルモデルチェンジし、期間限定で受注のうえ2021年10月21日に発売すると発表した。価格はCRF250Rが84万7000円、CRF250RXが86万3500円（いずれも税込）で、受注期間は2021年8月27日から同年12月26日までとなる。
今回のモデルチェンジでは、両車両とも、低回転域の力強さに焦点を当ててエンジンを開発した。バルブタイミングを最適化し、エアークリーナー容量を増やすとともに、排気ポートの形状をストレートにすることで、低回転域での燃焼安定化と排気効率の向上を図った。
また、ミッションアッセンブリーを新しくし、ギアレシオの最適化とシフトドラム形状の変更によって軽量化を実現することで、より幅広い回転域でエンジンを扱いやすくし、シフトフィールを高めた。
フレームは高い旋回性と安定性を両立させながら、構造の簡略化や剛性の最適化などにより、以前のモデルよりフレーム単体で約1kg軽くした。加えて、フレーム細部を見直すことで、車両全体ではCRF250Rで4kg、CRF250RXで3kg軽量化できた。
リアサスペンションのストローク量を5mm増やすことで路面追従性を向上させ、ライダーが姿勢を維持しやすくし、疲労も軽減できるようにした。さらに、マフラーを従来の二本出しから一本出しに変更し、サイドカバーの左右の張り出しを抑えることで車体がスリムになり、ライダーの体重移動もしやすくなった。
エンデューロ競技専用のCRF250RXでは、これらの変更に加え、樹脂製大型燃料タンクを採用し、リアホイールリム径を19インチから18インチに変更。飛び石や枝などからレバーや手を守るナックルガードを標準装備した。
